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| 對照品的使用規(guī)定以及對照品、標準品保存管理方法 | |||
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藥品檢驗用標準品和對照品，根據(jù)2005年版《中華人 民共和國藥典》中的定義，系指用于鑒別、檢查、含量測定 的標準物質(zhì)。就像衡器用的砝碼一樣，用標準砝碼去稱量 物品的質(zhì)量。因此，在使用過程中如同標準砝碼，否則被稱 量物品的質(zhì)量就不能被準確地測量。
2005年版《中華人民共和國藥典》的凡例規(guī)定，標準 品、對照品(不包括色譜用的內(nèi)標物質(zhì))均有國務(wù)院藥品監(jiān) 督管理部門指定的單位制備、標定和供應(yīng)。標準品系指用 于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準 物質(zhì)，按效價單位(或 g)計，以國際標準品進行標定；對照 品除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無水物)進行計算后使 用。對照品、標準品的建立或變更其原有活性成分的含量， 應(yīng)與原對照品、標準品或國際標準品進行對比，并經(jīng)過協(xié)作 標定和一定的工作程序進行技術(shù)審定。
本文針對國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)在標準品或?qū)φ掌肥褂煤?管理過程中的一些問題進行探討，使企業(yè)對標準品和對照 品的使用和管理更為規(guī)范。
1 標準品或?qū)φ掌返馁徣胧褂门_帳
在檢查過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)標準品或?qū)φ掌返?購入使用臺帳不完整，缺少購入時間、編號(或批號)、來 源、數(shù)量、使用期限等內(nèi)容。
由于現(xiàn)在標準物質(zhì)的法定提供單位—— 中國藥品生物 制品檢驗所采用一年申購一次標準品和對照品，在申購目 錄上有品名、編號(或批號)，嚴格地說，當(dāng)新的標準品和對 照品申購目錄發(fā)布后，原有的標準品和對照品如與現(xiàn)申購 目錄上編號(批號)不一致。就不宜直接使用了，至少要與 新編號(批號)經(jīng)過比對后才能使用。
《美國藥典》中也強調(diào)當(dāng)前批(current lots)，即如果新 批號的標準品和對照品出來，不宜使用原批號的標準品和 對照品。
2 標準品或?qū)φ掌返膬Υ?/span>
由于標準品或?qū)φ掌返奶厥庑裕鋬Υ鏃l件和方式非 常重要，對其穩(wěn)定性和準確性有很大影響。所以，當(dāng)標準物質(zhì)購入后，首先要仔細閱讀所附的標簽和說明書中關(guān)于儲 存條件的要求，嚴格按照規(guī)定條件進行儲存。
3 標準品或?qū)φ掌返氖褂谩⒐芾?/span>
這一環(huán)節(jié)在檢查中發(fā)現(xiàn)問題的比例相當(dāng)大。有了符合 要求的標準物質(zhì)，還要有規(guī)范的使用程序才能保證標準的 傳遞，但企業(yè)在這些方面往往存在較大的欠缺。
3．1 未嚴格按說明書要求使用
標準品或?qū)φ掌匪降恼f明書中一般都有明確的使用 說明，如部分不穩(wěn)定的標準物質(zhì)采用密封包裝，如安瓿瓶充 氮密封，這類標準物質(zhì)的說明書一般要求開封后一次使用。 但實際上有的企業(yè)開瓶后分次使用，而且每次使用的問隔 時問較長，這樣可能因標準品或?qū)φ掌凡环€(wěn)定而降解造成 較大的檢驗誤差。部分對照品在使用前要求測定水分或在 一定條件下干燥后使用，但部分企業(yè)沒有按要求做，這樣就 不能準確地知道標準物質(zhì)的純度，造成較大的檢驗誤差。
3．2 稱量過程不規(guī)范
標準物質(zhì)主要有三個用途，分別是鑒別、檢查和含量 (或效價)測定。對于鑒別來說，只要確認未混淆標準物質(zhì) 即可，而檢查和含量測定則不同，大部分檢查項目和含量測 定項目均有明確的標準。這就要求在進行檢驗時要控制實 驗誤差，而很多企業(yè)不注重這一環(huán)節(jié)，在進行標準物質(zhì)稱量 時未嚴格按照藥典等標準要求進行，如：某含量測定要求精 密稱定對照品配制成一定濃度的對照溶液，而某些企業(yè)會 在一個可讀至0．01 mg的天平稱量僅幾毫克的標準物質(zhì)， 目的是為了節(jié)省昂貴的標準物質(zhì)使用量。
藥典中對于“精密稱定”的定義為：系指稱取重量應(yīng)準 確至所取重量的I％o。可讀至0．Ol mg天平的一次稱量的 最小誤差為0．01 mg，減重法需兩次稱量，誤差至少為0．02 mg。這相對于僅幾毫克的標準物質(zhì)，實際僅能準確稱量至 約1％，再考慮可讀至0．01 mg天平的誤差，實際上誤差不 止0．01 mg，這樣的稱量遠遠不能滿足藥典關(guān)于“精密稱 定”的要求，應(yīng)至少稱量20 mg以上，而采用可讀至0．1 mg 的天平應(yīng)至少稱量200 mg以上。
3．3 制備成標準(或?qū)φ?溶液長期儲存
由于標準物質(zhì)價格昂貴，有的企業(yè)將標準品或?qū)φ掌放渲瞥蓛淙芤海L期儲存在冰箱中，使用前再稀釋，或直 接配制為對照溶液儲存在冰箱中，長期使用。這兩種操作 不能簡單地判斷為對或錯，關(guān)鍵在于操作是否規(guī)范，從而保 證標準的準確傳遞。部分企業(yè)只是片面地考慮成本，沒有 對對照溶液的穩(wěn)定性進行考察和對操作的規(guī)范性進行要 求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩(wěn)定，則直接影 響檢驗的準確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度 和體積較敏感的有機溶劑進行配制，對照溶液與供試品溶 液不是同時配制，配制溫度不一致也會加大檢驗誤差。部 分有機溶劑容易揮發(fā)，對照溶液多次使用則可能因為溶劑 揮發(fā)造成的濃度不準確，導(dǎo)致較大的檢驗誤差。
因此，在采用這種方式使用標準物質(zhì)時，應(yīng)在事前充分 考慮上述影響因素，并制定相應(yīng)的管理文件，從而有效控制 實驗誤差，保證檢驗的準確性。
3．4 僅配制一份對照溶液
特別需要提出的是，由于現(xiàn)在藥品的標準含量測定方 法較多采用對照比較法，在測定過程中，僅配制一份對照溶 液容易造成因配制對照溶液過程出現(xiàn)偏差而產(chǎn)生無法進行 識別的檢驗誤差。因此，應(yīng)規(guī)范操作方法，同時配制兩份對 照溶液以控制檢驗誤差。
4 工作標準品(或?qū)φ掌?的標定
由于標準物質(zhì)不易購買，且價格昂貴，部分企業(yè)采取自 行標定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用 規(guī)范操作標定的工作對照品，一方面，可降低檢驗成本；另 一方面，由于一次可以標定較多數(shù)量的工作對照品，則每次 測定稱量時可取工作對照品量多，可減少實驗誤差。對檢 驗工作有利，但關(guān)鍵在于如何規(guī)范操作，以保證標準可靠傳遞，并保證可溯源性及準確性。
現(xiàn)在企業(yè)主要采用高效液相法標定化學(xué)對照品，可以 參考對滴定液進行標定的方式標定工作對照品，如兩個人 分別采用購入的標準物質(zhì)標定工作對照品，平行測定3次 以上，并應(yīng)較日常測定更為嚴格地控制標定的相對偏差和 兩人之間的相對偏差。相對偏差符合規(guī)定的，取兩人的平 均值作為工作對照品的純度。
如果要求更為嚴格，還可以采用多臺液相色譜儀進行 測定，相對標準偏差的控制主要根據(jù)產(chǎn)品標準和設(shè)備性能 等進行合理的控制，如藥典規(guī)定液相色譜的相對標準偏差 控制在2％ 以內(nèi)，標定時可以控制在1％以內(nèi)或更低。
對已標定的工作對照品進行穩(wěn)定性考察也是必不可少 的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使 用期限等。穩(wěn)定性考察實際上就是在較短的時間內(nèi)對工作 對照品定期進行再標定，以確定純度變化情況，純度變化在 可接受的范圍內(nèi)則認為是穩(wěn)定的。
上述關(guān)于工作對照品的標定和定期復(fù)標的規(guī)定和方法 企業(yè)應(yīng)制定成文，并按照要求嚴格執(zhí)行，關(guān)于這一點在ICH Q7A中也有類似的要求。
5 結(jié)語
綜上所述，基于標準品和對照品在藥品質(zhì)量控制過程 中的關(guān)鍵作用，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在購入、儲存、使用、工作對照品 制作等環(huán)節(jié)嚴格管理、規(guī)范操作，減少在檢驗過程中出現(xiàn)的 偏差和誤差，提高檢驗工作的質(zhì)量和效率，最終保證藥品檢 驗工作的準確性，從而保證藥品質(zhì)量。這也是質(zhì)量管理部 門實施GMP過程中的重要工作之一。
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